Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах) - Чучалин А. Г. - Страница 43

47.Sliwinski M., Hoffman M., Biederman A. et al. Association between hypokalaemic alkalosis and development of arrhythmia in early postoperative period // Anaesth. Resusc. Intensive Ther. 1974. V.2. P.193-204.

48.Connaughton J.J., Douglas N.J., Morgan A.D. et al. Almitrine improves oxygenation when both awake and asleep in patients with hypoxia and carbon dioxide retention caused by chronic bronchitis and emphysema // Am. Rev. Respir. Dis. 1985. V.132. P.206-210.

49.Bear R., Goldstein M., Phillipson E. et al. Effect of metabolic alkalosis on respiratory function in patients with chronic obstructive lung disease // Can. Med. Assoc. J. 1977. V.117. P.900-903.

50.Mostellar M.E., Tuttle E.P.J. The effects of alkalosis on plasma concentrations and urinary excretion of inorganic phosphate in man // J. Clin. Invest. 1964. V.43. P.138-149.

51.Adrogue H.J., Madias N.E. Changes in plasma potassium concentration during acute acid-base disturbances // Am. J. Med. 1981. V.71. P.456-467.

52.Paintal A.S. Mechanism of stimulation of type J pulmonary receptors // J. Physiol. (Lond) 1969. V.203. P.511-532.

53.Hoyumpa A.M., Schenker S. Bockus hepatic encephalopathy. In Berk J.E., Haubrich W.S., Kalser M.H. et al. (eds): Gastroenterology (4th ed). Philadelphia: WB Saunders. 1985. P.3083-3120.

document:

$pr:

version: 01-2007.1

codepage: windows-1251

type: klinrek

id: kli38064750

: 03.1 ФАРМАКОЛОГИЯ ПРЕПАРАТОВ, ВОЗДЕЙСТВУЮЩИХ НА ДЫХАТЕЛЬНЫЕ ПУТИ

meta:

author:

fio[ru]: А.Н. Цой, В.В. Архипов

codes:

next:

type: dklinrek

code: I.III

Ткань легких представляет собой сложный комплекс, содержащий примерно 40 различных типов клеток, относящихся к эпителию дыхательных путей, эндотелию сосудов, различным отделам нервной системы. Дополняют эту картину иммунокомпетентные клетки, играющие большую роль в патологических процессах [1]. Благодаря многочисленным рецепторам практически каждый вид клеток может стать мишенью для фармакологического воздействия. Однако изза многообразия клеточного состава, сложности межклеточных и регуляторных взаимодействий легкие не являются простым объектом для фармакотерапии.

Кроме того, объем легочной ткани составляет всего 1,6% от общего объема человеческого тела, а интенсивность кровообращения в легких в 16 - 17 раз больше, чем кровоснабжение миокарда, и в 2,5 раза больше аналогичного показателя для почек [2]. Таким образом, системное назначение препаратов для терапии респираторных заболеваний, как правило, представляется нерациональным, а в ряде случаев опасным изза нежелательных эффектов со стороны других органов и систем. С другой стороны, ингаляционное назначение лекарственных средств требует специальных средств доставки; оно может оказаться малоэффективным у больных с затруднением воздушного потока, а благодаря абсорбции в дыхательных путях и альвеолах ингаляционные препараты также способны вызывать системные нежелательные реакции.

Идеальным препаратом для воздействия на патологические процессы в легких следует считать лекарственное средство с высокой избирательностью действия, преобладанием локальной активности над системной и минимальными нежелательными эффектами. Однако на сегодняшний день имеющиеся в нашем распоряжении средства лишь отчасти отвечают этим требованиям. Таким образом, выбор препарата для терапии заболеваний дыхательных путей остается сложной и ответственной для врача задачей. Ниже представлены данные по фармакологии основных групп препаратов, применяемых для терапии заболеваний дыхательных путей.

type: dkli00038

?АДРЕНОСТИМУЛЯТОРЫ

Первым адреностимулятором, применявшимся в качестве бронходилататора, был адреналин, который вошел в клиническую практику еще в начале XX в. и до сегодняшнего дня сохранил свое значение в качестве средства для купирования угрожающих жизни эпизодов бронхообструкции. Другой неизбирательный симпатомиметик - эфедрин стали применять для терапии БА с 1924 г. Наконец, в 1940х годах появился первый избирательно стимулирующий бетаадренорецепторы препарат - изопреналин. Опыт использования этих препаратов показал, что средства, воздействующие как на бета₂, так и на бета₁подвиды адренорецепторов, представляют существенную опасность при применении у больных. Поэтому с середины 1960х годов разработка новых бетаадреностимуляторов шла в направлении создания препаратов с более селективным воздействием на бета₂адренорецепторы (сальбутамол), а также с более продолжительным бронхолитическим действием (формотерол, салметерол). Селективные препараты несколько уступают изопреналину по выраженности бронхолитического действия, но представляются более безопасными.

type: dkli00039

?2АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ

бета₂Адренорецепторы представляют собой трансмембранные рецепторы, связанные с регуляторными Gпротеинами. В основе их структуры лежит полипептидная цепочка из нескольких сотен нуклеотидов. Строение бета₁ и бета₂адренергических рецепторов гомологично на 48,9%. Рецептор образует в клеточной мембране гидрофобный участок, состоящий из семи трансмембранных доменов. Nтерминальный участок находится вне клетки, Стерминальный - в цитоплазме. Структура, отвечающая за взаимодействие с агонистом, располагается на наружной поверхности клетки. Внутри нее рецепторы связаны с регуляторными Gпротеинами различных типов. Gпротеины взаимодействуют с аденилатциклазой, которая отвечает за синтез вторичного мессенджера - циклического аденозинмонофосфата (цАMФ) [3].

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Циклический АМФ активирует ряд ферментов, обозначаемых как цАМФзависимые протеинкиназы. Каскад передачи сигнала в конечном счете приводит к фосфорилированию факторов транскрипции и изменению экспрессии генов. Кроме того, одна из цАМФзависимых протеинкиназ - киназа легких цепей миозина обеспечивает снижение активности комплекса актин - миозин, что в конечном счете и приводит к расслаблению бронхиальной мускулатуры [4].

Активация бета₂адренорецепторов [5]:

---вызывает расслабление мышц бронхов;

---блокирует синтез лейкотриенов, интерлейкинов и фактора некроза опухоли альфа (ФНОальфа) тучными клетками и эозинофилами;

---препятствует дегрануляции тучных клеток и эозинофилов, прекращая выделение гистамина;

---снижает проницаемость кровеносных сосудов;

---тормозит секрецию слизи и улучшает мукоцилиарный клиренс;

---подавляет кашлевой рефлекс.

Таким образом, бета₂адреностимуляторы обладают определенной противовоспалительной активностью. Значительно уступая в этом плане ингаляционным ГКС и антилейкотриеновым препаратам, агонисты бета₂адренорецепторов, тем не менее, дополняют и усиливают противовоспалительное действие иГКС при их совместном назначении.

РЕГУЛЯЦИЯ ПЕРЕДАЧИ СИГНАЛА В СИСТЕМЕ ?АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ

Интенсивная стимуляция бетаадренорецепторов приводит к торможению передачи сигнала (десенситизация рецептора), интернированию рецепторов (уменьшение числа рецепторов на поверхности клеточной мембраны), а в дальнейшем и к прекращению синтеза новых рецепторов («down»регуляция). В основе десенситизации рецепторов лежит фосфорилирование цитоплазматических участков рецептора цАМФзависимыми протеинкиназами [6]. Десенситизация вызывает снижение ответа на применение бета₂адреностимуляторов (на 38 - 40% после 2 нед приема формотерола и на 54% - после аналогичного курса салметерола) [7]. Однако вскоре после прекращения стимуляции бетаадренорецепторов происходит сравнительно быстрое (несколько часов) восстановление их активности. Но в случае «down»регуляции восстановление нормальной плотности рецепторов на поверхности клеток может потребовать нескольких суток. Назначение ГКС позволяет быстрее (в течение часа) восстановить активность бетаадренорецепторов [8].