Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах) - Чучалин А. Г. - Страница 46

path: pictures/0303.png

Рис. 3-3. Степень изменения ПСВ (% от исходного) через 12 нед терапии бронходилатирующими препаратами у 895 больных БА в возрасте от 15 до 85 лет [59].

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Основные параметры фармакокинетики и фармакодинамики ингаляционных ГКС приведены в табл. 3-5. Доля легочной депозиции ингаляционных ГКС в значительной степени зависит от средства доставки. Однако в любом случае значительная часть препарата осаждается в орофарингеальной области, проглатывается со слюной или покидает дыхательные пути на выдохе. Часть препарата, попадающая в желудочно-кишечный тракт, не вызывает опасений относительно нежелательных явлений, так как благодаря эффекту первого прохождения через печень пероральная биодоступность современных ингаляционных ГКС весьма низкая. С другой стороны, эти препараты могут поступать в кровь, минуя печень, благодаря абсорбции в дыхательных путях.

Таблица 3-5. Основные параметры фармакокинетики и фармакодинамики ингаляционных ГКС

Параметр

Ингаляционные ГКС

БДП/БМП

будесонид

флутиказон

циклесонид/дес-циклесонид

мометазон

Биодоступность (при приеме внутрь), %

< 1 / 26

11

< 1

< 1/< 1

< 1

Депозиция в легких, %

51 (БДП)

28

16

52 (циклесонид)

14

Активация в ткани легких

Частично

–

–

+

–

Аффинность к рецептору

53 / 1345

935

1800

12 / 1200

1235

Местная ГКСактивность (активность дексаметазона = 1)

600

980

1200

Нет данных

Нет данных

Эстерификация

–

+

–

+

–

Липофильность

++/+++

+

+++

++++/++++

Связь с белками плазмы, %

87 (БДП)

88

90

99

98–99

Период полувыведения, ч

0,5 / 2,7

2,8

7,8

0,36 / 3,4

4,5

Объем распределения, л

20 / 424

183

318

207 / 897

Нет данных

Клиренс, л/ч

15/120

84

69

152/228

53,5

Активные метаболиты имеются только у двух современных ГКС - беклометазона дипропионата (образует три активных метаболита, из которых наибольшее значение имеет беклометазон17монопропионат - БМП) [60] и циклесонида [61].

Метаболизм циклесонида происходит непосредственно в дыхательных путях. За счет гидролиза практически не обладавший ГКСактивностью циклесонид превращается в активный метаболит дес-циклесонид, аффинность которого в 100 раз выше, чем у исходного препарата [61]. Благодаря тому что метаболизм (и, как следствие, активация) циклесонида происходит исключительно в легочной ткани, препарат не вызывает системных нежелательных эффектов [62].

Обратимая эстерификация (образование эфиров) ряда ГКС (будесонид, циклесонид) позволяет накапливать в клетках депо препарата, благодаря чему увеличивается продолжительность их действия.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ

Риск появления и выраженность нежелательных лекарственных реакций увеличиваются пропорционально дозе ГКС и продолжительности лечения. К числу нежелательных эффектов относят орофарингеальный кандидоз, изменение тембра голоса (дисфония), угнетение гипоталамогипофизарно-надпочечниковой системы, различные проявления синдрома Кушинга, снижение костной плотности у взрослых, развитие катаракты (пожилые) и глаукомы, появление капилляропатий и истончение кожного покрова [63] (табл. 3-6).

Таблица 3-6. Риск нежелательных эффектов ингаляционных ГКС

Нежелательный эффект

Риск

Угнетение гипоталамогипофизарнонадпочечниковой системы

Минимальный при использовании БДП в дозах менее 1500 мкг/сут (у детей менее 400 мкг/сут) или эквивалентных доз других иГКС

Остеопороз

Умеренный, но статистически значимый уже при дозе 500 мкг/сут*

Нарушение углеводного и липидного обмена

Низкий, клинически значимые нарушения отмечаются только при дозах более 1000 мкг/сут*

Истончение кожи

Может отмечаться уже при приеме 400 мкг/сут*

Геморрагическая сыпь

Дисфония

Встречается часто, но обычно не имеет клинического значения

Кандидоз полости рта и глотки

Менее 5%

Задержка роста

Противоречивые данные, трудно отделить влияние ГКС от влияния заболевания

* Дозы приведены в пересчете на БДП.

Дисфония (охриплость голоса) встречается в той или иной степени почти у половины больных, принимающих ингаляционные ГКС в виде дозированного аэрозоля. Причина дисфонии заключается в миопатии мышц гортани. Применение спейсера не уменьшает риска развития этого нежелательного явления, однако после отмены ГКС дисфония исчезает [64]. Другим частым нежелательным эффектом ГКС является развитие системного кандидоза (риск кандидоза имеет дозозависимый характер). Ингаляции через спейсер и полоскание полости рта после ингаляции достоверно снижают риск этой инфекции [65]. Все остальные нежелательные явления при использовании ГКС встречаются значительно реже.