Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах) - Чучалин А. Г. - Страница 49

path: pictures/0305.png

Рис. 3-5. Комплексы омализумаба и IgE [91]. Структура комплексов зависит от соотношения количества омализумаба и IgE. При молярном соотношении 1:1 иммунные комплексы образуют гексамеры (на рис. справа).

Каждая молекула IgE имеет по паре доменов для связи с FceRIрецепторами на поверхности базофилов и тучных клеток и с FceRIIрецепторами лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и тромбоцитов (низкоаффинные FceRIIрецепторы отвечают за регуляцию уровня IgE) [86]. Однако, если один из таких доменов связывается со своим рецептором, конформация парного домена изменяется [87] и IgE становится недоступным для взаимодействия с омализумабом [88]. Таким образом, препарат блокирует только свободные IgE. Омализумаб также не взаимодействует с FceRIрецепторами базофилов. Препятствуя взаимодействию IgE с базофилами и тучными клетками, препарат предотвращает дегрануляцию последних и выброс гистамина и других медиаторов воспаления [89].

У омализумаба имеется и другой механизм действия: препарат вызывает «down»регуляцию FceRI и, возможно, FceRIIрецепторов: например, в исследовании у людей после назначения омализумаба среднее число FceRIрецепторов на поверхности базофилов сокращалось с 220 000 до 8000 [90]. В результате «down»регуляции FceRIрецепторов высвобождение гистамина базофилами при приеме омализумаба сокращается на 90% [90].

ФАРМАКОДИНАМИКА

Уже в первых клинических исследованиях было установлено, что препарат позволяет снизить уровень сывороточного IgE в среднем на 90% [92]. Результаты дальнейших исследований продемонстрировали достоверное уменьшение количества обострений бронхиальной астмы приблизительно на 50% [93] и потребности в ингаляционных кортикостероидах в среднем на 119 мкг/сут (метаанализ 3 исследований [94]) у больных, применявших омализумаб. Имеются положительные результаты терапии омализумабом атопического ринита.

В июне 2003 г. омализумаб был разрешен FDA для лечения аллергической астмы от среднетяжелой до тяжелой степени у пациентов, невосприимчивых к действию ингаляционных кортикостероидов. Препарат доказал свою эффективность при терапии тяжелой БА в целом ряде крупных клинических исследований (назначался в сочетании с ингаляционными ГКС) [95]. Последняя редакция GINA, 2006 г. [96], рекомендует применение этого препарата в тех случаях, когда контроль над атопической БА не достигается в результате применения высоких доз иГКС или ГКС для приема внутрь.

Препарат назначают в виде инъекций исходя из массы тела больного и уровня циркулирующего IgE (омализумаб блокирует только циркулирующий в плазме иммуноглобулин).

ФАРМАКОКИНЕТИКА

При подкожных инъекциях биодоступность омализумаба составляет 62% (от 53 до 71%) [97]. Пиковая концентрация в плазме достигается спустя 7 - 8 сут после однократной инъекции препарата, а при многократном назначении спустя 14 - 28 сут препарат достигает равновесной концентрации в крови. Объем распределения препарата примерно соответствует объему циркулирующей плазмы [98]. Метаболизм омализумаба не вполне ясен. Вероятно, разрушение препарата происходит в ретикулоэндотелиальной системе печени и эндотелиальных клетках. Комплексы омализумаб - IgE разрушаются в организме быстрее, чем свободный омализумаб, но медленнее, чем свободный IgE [99]. Период полувыведения препарата варьирует от 1 до 4 нед.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ

В ходе клинических исследований препарат хорошо переносился больными. Имеются данные метаанализа по безопасности омализумаба у 1763 пациентов, получавших его 24 - 52 нед, в ходе IIb и III фаз клинических исследований [100]. Серьезные нежелательные явления при использовании омализумаба отмечали лишь 2,6% больных (в группе плацебо - 2,8%), причем лишь в 0,6% случаев больные, получавшие омализумаб, были вынуждены прекратить участие в исследовании изза серьезных нежелательных явлений (в группе плацебо - 1,1%).

В ходе исследований не было зарегистрировано случаев сывороточной болезни. Симптомы аллергии (крапивница, лихорадка, сыпь, насморк) отмечались у принимавших омализумаб больных примерно так же часто, как в контрольной группе (1 - 8%). Не было зарегистрировано и случаев анафилаксии, которые можно было бы строго связывать с приемом препарата (общая частота случаев анафилаксии меньше 0,1%). У одного из 1723 больных, получавших омализумаб, были обнаружены антитела к препарату (в низком титре).

Инъекции препарата сопровождались местными реакциями несколько чаще, чем при инъекциях плацебо (12% и 9% соответственно) [101].

У 20 из 4127 (0,5%) больных, получавших омализумаб, были выявлены различные злокачественные новообразования, однако нет оснований связывать малигнизацию с действием препарата, так как различия с контрольной группой по количеству и форме выявленных новообразований оказались статистически недостоверными [91].

type: dkli00045

СТАБИЛИЗАТОРЫ МЕМБРАН ТУЧНЫХ КЛЕТОК

Стабилизаторы мембран тучных клеток ингибируют высвобождение гистамина, лейкотриена С4, простагландина D2 и других биологически активных веществ из различных клеток, находящихся в просвете бронхиального дерева и в слизистой оболочке бронхов. Благодаря этому они обладают умеренным (по сравнению с ГКС) противовоспалительным действием. Длительное непрерывное применение этих средств уменьшает гиперреактивность бронхов, улучшает бронхиальную проходимость, уменьшает интенсивность и частоту возникновения приступов бронхиальной астмы. Обладают эффективностью только при легких формах бронхиальной астмы. При их приеме уменьшается потребность в назначении бронхорасширяющих препаратов. Терапевтический эффект развивается к концу первой недели.

Кромолин-натрий и недокромилнатрий имеют разную химическую структуру, но обладают примерно одинаковой эффективностью. При длительном применении 4 раза в день они улучшают течение атопической бронхиальной астмы и астмы физического усилия. Эффективность этих препаратов значительно ниже, чем ингаляционных ГКС. Поскольку они плохо проникают через слизистые оболочки, в системном кровотоке их высокие концентрации не создаются, а уровень нежелательных реакций минимален. С другой стороны, терапевтическая ценность этих средств также невелика [102].

type: dkli00046

МУКОЛИТИКИ

Препараты этой группы в значительной степени утратили свое положение в фармакотерапии респираторных заболеваний, но, тем не менее, они остаются незаменимыми при ряде заболеваний, таких, как муковисцидоз и бронхоэктатическая болезнь [103].

АЦЕТИЛЦИСТЕИН

Эффект препарата связан с наличием в его молекуле свободной сульфгидрильной группы, которая расщепляет дисульфидные связи гликопротеинов слизи. В результате образуются дисульфиды Nацетилцистеина, имеющие значительно меньший молекулярный вес, и уменьшается вязкость мокроты. Длительное применение ацетилцистеина нецелесообразно, так как в целом он подавляет мукоцилиарный транспорт и продукцию секреторного IgA. При использовании ацетилцистеина должны быть обеспечены условия для адекватного удаления мокроты: постуральный дренаж, вибромассаж. При приеме внутрь препарат быстро и хорошо всасывается, в печени метаболизируется до своего активного метаболита - цистеина. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1 - 3 ч, период полувыведения короткий - около 1 ч.

КАРБОЦИСТЕИН

Эффект другого муколитика - карбоцистеина связан с активацией сиаловой трансферазы - фермента бокаловидных клеток слизистой оболочки бронхов, под влиянием которой замедляется продукция кислых муцинов и уменьшается вязкость мокроты.

РЕКОМБИНАНТНАЯ АЛЬФАДНКАЗА

Вязкий гнойный секрет в дыхательных путях больных муковисцидозом содержит очень высокие концентрации внеклеточной ДНК, которая высвобождается из разрушающихся лейкоцитов. АльфаДНКаза специфически расщепляет высокомолекулярные нуклеиновые кислоты и нуклеопротеиды до небольших и растворимых молекул, что способствует уменьшению вязкости мокроты, а также оказывает противовоспалительное действие. АльфаДНКаза - генно-инженерный вариант природного фермента человека, расщепляющий внеклеточную ДНК. В норме ДНКаза присутствует в сыворотке человека. В терапевтических дозах ингаляции альфа-ДНКазы не вызывают повышения концентрации фермента в крови, что свидетельствует о малом системном всасывании или малой кумуляции. Препарат достаточно безопасен [104].