Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах) - Чучалин А. Г. - Страница 80

За осуществление контактного разрушения ответственны естественные киллеры - лимфоциты, лишенные антигенраспознающих рецепторов, но способные узнавать мембранные «стрессорные» молекулы инфицированных или опухолевых клеток. Естественные киллеры формируют зоны контакта с клеткамимишенями и секретируют в них перфорин и гранзимы. Перфорин формирует поры в клеточной мембране, через которые в клетку проникают гранзимы - ферменты, включающие апоптоз клеткимишени.

Большую роль в осуществлении реакций врожденного иммунитета играют гуморальные факторы, в особенности компоненты системы комплемента, белки острой фазы, бактерицидные пептиды и цитокины.

Связующим звеном между врожденным и адаптивным иммунитетом служат дендритные клетки, которые могут происходить как из миелоидного, так и из лимфоидного ростка. Благодаря выраженной способности к пиноцитозу эти клетки поглощают фрагменты патогенов и встраивают их пептидные или липидные компоненты в состав мембранных молекул главного комплекса гистосовместимости (МНС - от Major Histocompatibility Complex). В их составе фрагменты чужеродных молекул распознаются рецепторами Тлимфоцитов (презентация антигена), что служит условием включения иммунного ответа - главного проявления активности адаптивного иммунитета.

В отличие от врожденного адаптивный иммунитет формируется в ответ на внедрение чужеродных агентов (иммунный ответ) и основан на распознавании индивидуальных чужеродных молекул - антигенов. Иммунный ответ осуществляется лимфоидными клетками - Т и Влимфоцитами. Влимфоциты развиваются в костном мозгу, Тклетки - в специализированном органе - тимусе. В процессе развития лимфоцитов в ходе перестроек генов антигенраспознающих рецепторов формируются клоны, отличающиеся друг от друга специфичностью этих рецепторов. Структура рецепторов Т и Вклеток различна: на Вклетках их основой является молекула иммуноглоублина (Ig), на Тклетках - димеры, обозначаемые как Тклеточные рецепторы (ТСR). Вклетки распознают как растворимые, так и связанные с клеточной мембраной молекулы, Tклетки - только фрагменты молекулы антигена, встроенные в состав молекулы МНС. Рецепторы каждого клона лимфоцитов распознают одну молекулу или небольшую группу структурно сходных молекул. Благодаря селекции в тимусе и костном мозге, в периферическом отделе иммунной системы в норме функционируют только те клоны лимфоцитов, которые распознают чужеродные, но не собственные молекулы (в случае Тклеток - фрагменты чужеродных молекул в комплексе с собственными молекулами МНС). Большая часть аутоспецифических клонов лимфоцитов гибнет в процессе селекции, а сохранившиеся блокируются специальными регуляторными Тклетками. Нарушение этих процессов приводит к аутоагрессии, сопровождающейся повреждением собственных тканей.

Связывание чужеродных молекул с антигенраспознающими рецепторами служит источником внутриклеточных сигналов, приводящих к дифференцировке эффекторных клеток адаптивного иммунитета. Тлимфоциты, которые имеют мембранную молекулу CD4 и распознают с ее участием антигенные пептиды в составе молекул МНС класса II, дифференцируются в Тхелперы. Их функция состоит в контактной и гуморальной (через секрецию цитокинов) «помощи», необходимой для развития других эффекторных лимфоцитов, а также активации макрофагов. Продуктами дифференцировки CD4⁺ Тклеток являются две разновидности хелперов - Th1 и Th2 (рис. 4-54). Они отличаются набором секретируемых цитокинов, что определяет различие их функций. Ключевым цитокином Th1клеток является интерферон гамма (IFNгамма) , который является стимулятором макрофагов и в силу этого определяет развитие воспалительного варианта клеточного иммунного ответа. Эта форма иммунного ответа защищает организм от внутриклеточных патогенов, локализующихся в эндоплазматических гранулах, например микобактерий, некоторых простейших и т.д. Ключевым цитокином Th2клеток служит интерлейкин-4 (IL4), который обеспечивает антигензависимую дифференцировку Вклеток и, вследствие этого, направляет развитие гуморального иммунного ответа.

path: pictures/0454.png

Рис. 4-54. Дифференцировка Тхелперов (выбор направления иммунного ответа).

Тлимфоциты, несущие корецептор CD8, необходимый для распознавания антигенных пептидов в составе молекул МНС класса I, дифференцируются в цитотоксические Тлимфоциты. Эта разновидность эффекторных Тклеток убивает клеткимишени по механизму контактного киллинга, описанного выше. Их отличие от естественных киллеров состоит в том, что для их образования требуется иммунный ответ и они вызывают гибель только тех клетокмишеней, на поверхности которых присутствует антиген, распознаваемый рецептором цитотоксического Тлимфоцита. CD8⁺ Тклетки служат эффекторами цитотоксического клеточного иммунного ответа. Эта форма иммунитета защищает организм от вирусов, внутриклеточных патогенов, локализующихся в цитоплазме, а также от опухолей.

Влимфоциты, распознавшие антиген, дифференцируются при участии Тхелперов в антителообразующие (плазматические) клетки. Они секретируют Igантитела, т.е. молекулы, идентичные по структуре и сродству к антигену своим мембранным рецепторам. В ходе иммунного ответа под влиянием контактов с Тh2клетками и секретируемых ими цитокинов происходит переключение исходного изотипа мембранных рецепторов Вклеток IgM на другие изотипы - IgG, IgA, IgE. Параллельно повышается сродство к антигену их рецепторов, а следовательно, и секретируемых антител. Антитела связывают антиген, как свободный, так и локализующийся на поверхности патогенов. Это способствует фагоцитозу клетокмишеней и иммунных комплексов клетками врожденного иммунитета и вызывает активацию системы комплемента, приводящий к лизису клеток. Гуморальный иммунный ответ обеспечивает защиту организма от внеклеточных патогенов.

После удаления из организма чужеродных клеток и молекул остаются клетки памяти, сформировавшиеся в процессе иммунного ответа. Это - клоны долгоживущих Т и Влимфоцитов, обладающие способностью к более быстрой и эффективной реакции на повторное поступление того антигена, который распознают рецепторы этих клеток. Клетки памяти служат субстратом иммунологической памяти, обеспечивающей более высокую устойчивость организма к конкретным патогенам, с которыми он ранее контактировал, т.е. состояние приобретенного иммунитета.

type: dkli00082

ИММУННАЯ ЗАЩИТА ЛЕГКИХ И ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ. СТРУКТУРНЫЕ ОСНОВЫ И ЗАКОНОМЕРНОСТИ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ

Общая площадь слизистых оболочек дыхательных путей человека составляет 150 м². Они являются не только механическим барьером для потенциально агрессивных агентов, но содержат многочисленные клетки и специализированные структуры, являющиеся частью иммунной системы.

СТРУКТУРНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ И ФОРМИРОВАНИЕ ОТДЕЛА ИММУННОЙ СИСТЕМЫ, СВЯЗАННОГО С ОРГАНАМИ ДЫХАНИЯ

В легких и дыхательных путях имеется несколько отделов (компартментов), в которых сосредоточены клетки иммунной системы: внутрисосудистый, интерстициальный, бронхиальный и внутрибронхиальный [3]. Внутрисосудистый отдел представлен лейкоцитами местной сосудистой сети и служит источником клеток, мигрирующих в ткани, непосредственно не участвуя в их защите. В системе дыхания имеются две системы циркуляции, которые снабжают кровью альвеолы и бронхи [4]. Условия миграции из них клеток несколько различаются интенсивностью и молекулярными механизмами. Интерстициальный пул иммуноцитов локализуется в рыхлой соединительной ткани паренхимы легких. Он формируется за счет клеток, мигрирующих из сосудов альвеолярной системы циркуляции. По своему составу он сходен с лейкоцитами крови. Бронхиальный компартмент является частью лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками бронхов - МАЛТ (MALT - от mucosaassociated lymphoid tissue [5 - 7]). Она подразделяется на эпителиальный (собственно слизистая оболочка), субэпителиальный (пространство под базальной мембраной, занятое рыхлой соединительной тканью и часто обозначаемое по аналогии с кишечником как lamina propria) и структурированный (лимфоидные фолликулы и прилегающая ткань) отделы. По своему клеточному составу мукозальный (особенно собственно эпителиальный) отдел существенно отличается от двух предыдущих, что объясняется избирательностью механизма миграции клеток из сосудов бронхиальной системы циркуляции. Столь же своеобразен состав клеток внутрибронхиального пула, формирующегося в результате миграции лейкоцитов через стенку бронхов [8]. Если бронхиальный отдел в бронхолегочном тракте аналогичен по своей структуре таковым в других отделах лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками, хотя и отличается от них деталями клеточного состава, то внутрибронхиальный пул уникален для бронхов и отсутствует как в кишечнике, так и в урогенитальном тракте.