Биологические основы старения и долголетия - Виленчик Михаил Маркович - Страница 46

Теперь мы можем дать хотя бы предположительное объяснение, почему энергетический жизненный потенциал у приматов в 2 раза больше, чем у остальных видов млекопитающих, а у человека он даже больше в 3,5 раза. В значительной степени потому, что эффективность защиты от активных форм кислорода и других рассмотренных нами ранее эндогенных токсических метаболитов у человека больше, чем у большинства других приматов, а у последних больше, чем у других видов млекопитающих. Долголетие, вероятно, определяется, в частности, эффективностью работы ферментативных систем защиты, прежде всего супероксиддимутазы, о которой речь шла в IV главе.

Эту мысль я обосновал в докладе, прочитанном на первом Международном совещании по проблеме надежности биологических систем, состоявшемся летом 1979 года в городе Каневе. Доклад так и назывался "Эволюционный анализ механизмов, определяющих видовую продолжительность жизни животных". Супероксиддисмутаза была названа тогда одним из наиболее эффективных факторов таких механизмов. Правда, привести экспериментальное доказательство этому положению в те годы еще было невозможно, и пришлось опираться на концепцию о роли супероксидных радикалов в старении, обоснованную мною десятилетием раньше (книга "Молекулярные механизмы старения").

Сегодня такое доказательство имеется, причем уже проведен ряд исследований связи, с одной стороны, между активностью супероксиддисмутазы, а с другой — долголетием или жизнестойкостью организмов (см. главу IV).

Но супероксиддисмутаза не единственный биологический фактор долголетия, обеспечивающий защиту генетического аппарата и других биоструктур от их повреждения активными формами кислорода и образуемыми при участии последних другими химически активными метаболитами. К числу таких факторов можно отнести каротиноиды. Если супероксиддисмутаза составляет одно из основных звеньев ферментативной защиты клетки от кислородного радикала, то среди неферментативных природных средств защиты от активных форм кислорода и вызванных ими реакций существенное значение имеют, вероятно, каротиноиды, особенно β-каротин. Такое заключение вытекает, в частности, из закономерности, которую наглядно демонстрирует рис. 10. На нем представлены результаты определения содержания каротиноидов в крови млекопитающих 16 видов, различающихся по видовой продолжительности жизни. Данные о содержании этих веществ были приведены в двух различных энциклопедических биохимических справочниках (разумеется, без указания зависимостей от продолжительности жизни).

На основании этих данных в 1983 году автор этой книги и обнаружил зависимость между продолжительностью жизни и содержанием каротиноидов в крови различных видов животных (кривые I и II). А в 1984 году американский биогеронтолог Р. Катлер с сотрудниками получил данные, подтверждающие эту зависимость (кривая III, рис. 10). Кроме того, в последние годы получило подтверждение предположение и об антиоксидантных свойствах каротина, и об его антиканцерогенной способности (подробнее об этом в следующей главе).

Рис. 10. Корреляция между содержанием β-каротина в крови млекопитающих различных видов и их продолжительностью жизни.

_{Цифрами 1-16 обозначено содержание β-каротина у животных шестнадцати видов. Кривые I и II построены на основании данных о содержании β-каротина, приведенных (без определенной закономерности): I — в 'Биохимическом справочнике' (К. Лонг, Лондон, 1961); II — в справочнике 'Кровь и другие биологические жидкости' (П. Альтман, Д. Диттмер, Вашингтон, 1961). Кривая III — содержание β-каротина и ксантофилла из работы Р. Катлера (1984)}

Кроме кратко рассмотренных здесь закономерностей, существуют и другие корреляции между тем или иным биохимическим, биофизическим или молекулярно-клеточным параметром — с видовой продолжительностью жизни организма, его устойчивостью к старению и, как правило, к раковым заболеваниям. Например, спонтанная нестабильность ДНК-клеток человека меньше, чем грызунов. Это заключение можно вывести, если оценивать нестабильность ДНК по таким разным критериям, как выделение с мочой гликолей тимина или тимидина (вероятно, продуктов окислительной деструкции ДНК — подробнее об этом сказано на с. 83 настоящей книги) или по частоте спонтанных мутаций в половых клетках в расчете на поколение (такая закономерность была сформулирована еще в первом издании этой книги).

Кроме того, обнаруживается прямая корреляция между видовой продолжительностью жизни млекопитающих и содержанием в их крови витамина Е (идея о его роли в поддержании жизнестойкости как основного природного антиоксиданта также была подробно обоснована в первом издании). Значение, конечно, имеет и иммунологическая система защиты. Существуют линии мышей, у которых в связи с наследственными изменениями иммунологической системы аутоиммунные реакции (выработка антител против антигенов, входящих в состав своих тканей) развиваются особенно активно. Часто продолжительность жизни таких животных в несколько раз меньше продолжительности жизни многих других линий мышей.

Известны также линии мышей с наследственным дефектом функций гипофиза и тимуса. Их продолжительность жизни также резко снижена. По данным выдающегося американского биогеронтолога Р. Л. Вэлфорда, у мышей, генетически отличающихся лишь по главному локусу гистосовместимости, наблюдаются значительные различия в продолжительности жизни. Поэтому Р. Л. Вэлфорд называет этот локус системой поддержания жизни.

Можно согласиться с таким заключением, особенно если учесть, что белки, синтезируемые под контролем локусов гистосовместимости (их называют Н-локусами), определяют не только комплекс иммунологических реакций при отторжении трансплантата (отсюда и название этой системы генов), но и устойчивость клеток и организма к вирусам и к физическим или химическим повреждающим факторам. Наверное, это обусловлено тем, что рассматриваемые гены контролируют также способность клеток к репарации ДНК. Таким образом, обобщая рассмотренные данные и учитывая, что биологические защитно-компенсаторные и приспособительные механизмы организма, их степень выраженности и особенно потенциальные способности генетически детерминированы, можно заключить: основное значение в долголетии имеют гены, контролирующие эти механизмы. Но такие гены — лишь ничтожная часть, как полагают многие генетики, примерно из 50 тыс. других генов, составляющих генотип человека. Кроме того, эффективность функции "генов долголетия" определяется условиями жизни организма.

Сказанное позволяет понять следующий факт. Изучение природы внутривидовой и внутрипопуляционной вариабельности по продолжительности жизни проводилось в различных лабораториях для оценки наследуемости продолжительности жизни. Однако полученные при этом результаты неоднозначны. Так, наследуемость продолжительности жизни у дрозофилы, по данным различных авторов, обычно колеблется от 0,08 до 0,194, у нематод — от 0,2 до 0,5, а у мышей — от 0,21 до 0,79. Советский генетик и биогеронтолог И. Г. Коган (Институт химической физики АН СССР), исследовавший наследуемость продолжительности жизни у дрозофил, показал, что она может быть больше обычно принятых величин, приведенных выше, и составлять 0,337.

Эти данные могут иметь общебиологическое значение, так как из них следует, что наследуемость продолжительности жизни, понимаемая в широком смысле, весьма велика, и, следовательно, гетерогенность в популяциях животных по продолжительности жизни может быть также большой.

Подобно тому как это наблюдается у других млекопитающих, продолжительность жизни человека — типичный полигенный признак. Но (опять же в согласии с закономерностями, которым подчиняются другие млекопитающие), анализируя влияние генов на долголетие человека, можно выделить главные гены с резким фенотипическим проявлением и дополнительные гены-модификаторы, действующие на количественные признаки. Следовательно, должны существовать белки — продукты главных и дополнительных "генов долголетия", которые в большей или меньшей степени составляют молекулярно-клеточную основу долголетия человека.